Подвійне сліпе порівняльне дослідження з місцем проведення в декількох центрах на предмет ефективності та безпеки лікарських препаратів ацеклофенаку і диклофенаку в лікуванні ревматоїдного артриту

Актуальні висновки медичних досліджень (Current Medical Research Opinion), 1995 р., 13, 305

Г. ПАСЕРО (G. PASERO), Д.М.Н. 1, Р. МАРКОЛОНГО (R. MARCOLONGO), Д.М.Н. 2, У. СЕРНІ (U. SERNI), Д.М.Н.3, М.ДЖ. ПАРНХАМ (M.J. PARNHAM), К.Н. 4, І Ф. ФЕРРЕР (F. FERRER),  Д.М.Н. 5

 

Резюме

Було проведено довготермінове подвійне сліпе дослідження в паралельних групах в декількох медичних центрах, метою якого було вивчення ефективності безпеки препаратів ацеклофенаку (170 пацієнтів, які приймали 100 мг два рази на день і плацебо один раз в день) в порівнянні з диклофенаком (173 пацієнта, які приймали 50 мг три рази на день), яких пацієнти обох статей з активним ревматоїдним артритом приймали протягом 6 місяців. Оцінка ефективності препаратів робилась за показниками серед 131 пацієнта, які приймали ацеклофенак, і 130 пацієнтів, які приймали диклофенак. Всі результати збирались на 15 день курсу, через 1,2,4 і 6 місяців. Хоч обидві групи показали значне покращення в усуненні болю і запалення (оцінка робилась за допомогою візуальної аналогової шкали та індексу Річі) і покращення ранкової скутості, значних відмінностей між двома групами не було. Однак була відмічена тенденція до більш значного збільшення сили рук при стисканні у пацієнтів, які застосовували ацеклофенак (на 22%), ніж у тих, що застосовували диклофенак (на 17%). Побічні ефекти в обох групах були незначними, в основному це були порушення шлунково-кишкового тракту, а кількість пацієнтів, в яких були виявлені побічні дії, менша серед хворих, які приймали ацеклофенак (13%), ніж серед тих, які приймали диклофенак (17%). Загальна оцінка, наскільки добре переносяться препарати, не мала відмінностей між двома групами. Роблячи висновок, це дослідження підтверджує роль ацеклофенаку в лікуванні ревматоїдного артриту, і пропонує, що цей препарат є ефективним і безпечним нестероїдним протизапальним препаратом для лікування цієї хвороби.

ВСТУП

Ревматоїдний артрит (РА) – це хронічне запалювальне захворювання суглобів, що супроводжується проліфераціюсиновіальної оболонки і пошкодженням хряща. Нестероїдні протизапальні лікарські препарати (НСПЗЛП) вважаються препаратами першої лінії в симптоматичному лікуванні РА12. Оскільки більшість пацієнтів потребують довготривалий курс лікування з НСПЗЛП, важливо, щоб пацієнти добре переносили ці препарати, і вони були ефективними в лікуванні. Справді, небезпека виникнення серйозних шлунково-кишкових ускладнень є найбільшою проблемою тривалих курсів лікування з НСПЗЛП3.

Ацеклофенак – це новий НСПЗЛП класу препаратів з фенілоцтовою кислотою 2-[(2,6-дихлорфеніл)-аміно]-фенілоцтової кислоти), які показали себе як препарати з доброю аналгезуючою, жарознижувальною та протизапальною дією в декількох експериментальних тваринах з гострим і хронічним запаленням9. Хоча індометацин і диклофенак мають схожу фармакодинаміку, ацеклофенак показав кращу здатність до перенесення і зменшення побічних дій з боку травного тракту у порівнянні з іншими НСПЗЛП8. Було виявлено, що в гризунах гостра шлункова ульцерогенна дія ацеклофенаку на 2, 4 і 7 разів менша за дію напроксену, диклофенаку або індометацину відповідно. Насправді, офіційні звіти вказують, що терапевтичний індекс ацеклофенаку в 4 рази кращий за індекс диклофенаку, який широко використовується в клінічній практиці як НСПЗЛП.

Короткотермінові клінічні дослідження продемонстрували ефективність ацеклофенаку в заспокоєнні болю після таких процедур, як видалення зуба і епізіотомія 4, 16, та при довготривалому курсі лікування ревматоїдного артритуі остеаортрозу5. Більш того, два дослідження показали, що ацеклофенак, щонайменше, такий же ефективний як кетопрофен в лікуванні РА, проте краще переноситься (кількість осіб, що вибули з дослідження, менша)7,10. В деяких порівняльних дослідженнях уражень суглобів відзначалась тенденція, що ацеклофенак краще переноситься, ніж диклофенак5, 11 або кетопрофен10, оскільки кількість пацієнтів, які припинили курс лікування у зв’язку з розладами травлення, була меншою.

Ця робота представляє результати шестимісячної, подвійної сліпої оцінки безпеки та ефективності ацеклофенаку у порівнянні з диклофенаком як НСПЗЛП, що широко використовується,17 у пацієнтів з РА, розділених на паралельні групи.

Методи

Учасники і концепція дослідження

Згідно концепції це дослідження планувалось як подвійне сліпе дослідження методом рандомізованної вибірки у паралельні групи з місцем проведенням у декількох центрах на предмет ефективності і безпеки лікарського препарату ацеклофенаку у порівнянні з диклофенаком, які учасники дослідження, хворі на активний РА, приймали протягом 6 місяців. Дослідження проводилось у 19 центрах Італії. Хворі обох статей (віком від 20 до 65 років), у яких діагноз активного РА був підтверджений згідно діагностичним критеріям Американської асоціації проблем ревматизму1, мали право бути учасниками дослідженням. Діагностування активного перебігу хвороби підтверджувалось наявністю, щонайменше, трьох наступних симптомів: запалені суглобів (щонайменше, 3); мимовільний біль і чутливість до натиску на суглоби (щонайменше, 6); ранкова скутість (щонайменше, протягом 45 хвилин) та/або швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) > 28 мм/год., у тому числі негативний результат аналізу кала на наявність прихованої крові. Пацієнти, які раніше мали інші хвороби суглобів або м’язів, крім РА, шлунково-кишкові або серцево-судинні хвороби, захворювання нирок, печінки не були допущені до участі в дослідженні. Інші критерії недопущення до участі – проходження курсу лікування з антикоагулянтами, попередньо виявлена гіперчутливість до будь-яких нестероїдних протизапальних лікарських препаратів, проходження курсу симптоматичного лікування з протиревматичними препаратами, а також інших курсів лікування з препаратами, які можуть вплинути на достовірність результату оцінки дослідження, протягом останніх 4 місяців. Вагітні жінки та жінки, що годують груддю, і пацієнти, які приймаються гормональні контрацептивні препарати, не були допущені до участі в дослідженні.

Ухвалення етичного комітету було отримано в Європейському Наглядовому Комітеті з питань Етики в м. Льовені, Міністерстві охорони здоров’я Італії та відповідних місцевих комітетах у всіх 19 центрах, що беруть участь в дослідженні. Дослідження проводилось у відповідності до Європейських норм належної клінічної практики. Перед тим, як брати участь в дослідженні, всі пацієнти, допущені до участі, надали свою згоду в письмовій формі. Чисельність вибірки складала 140 пацієнтів на групу кожного курсу лікування, і ця кількість вважалась достатньою для виявлення різниці між частотою виникнення побічних дій в групах на 10% при тому, що рівень достовірності складає 5% зі статичною силою 85-95%.

Лікування

Всі допущені пацієнти були розподілені між двома групами лікування за методом випадкового відбору: група А приймала таблетки ацеклофенаку (100 мг два рази на день) і група Б приймала диклофенак (50 мг три рази на день). Таблетка плацебо була дана пацієнтам в групі, що приймали ацеклофенак, для виконання умов проведення подвійного сліпого дослідження.

Графік дослідження

Перший скрінінг (візит 1) передбачав вивчення повної медичної картки, у тому числі клінічне підтвердження діагнозу.  Були взяти зразки крові та сечі для проведення повного аналізу крові, аналізу білка плазми крові, ШОЕ, С-реактивного білка, а також аналізів нирок і печінки. Вихідна оцінка була отримана під час візиту 2, і ті хворі, що були кваліфіковані до участі в дослідженні і відповідали всім критеріям відбору, були у випадковому порядку закріплені за групами, після чого був розпочатий курс лікування. Клінічна оцінка ефективності препарату, у тому числі оцінка основних показників життєдіяльності і лабораторні аналізи крові були проведені на 15 день з моменту дослідження, через 1, 2, 4 і 6 місяць, коли була проведена остання оцінка результатів.

Клінічна оцінка ефективності і безпека препарату

Клінічна ефективність визначались за наступними параметрами: оцінка болі (за допомогою 100-мм візуальною аналоговою шкалою (ВАШ): де 0 = біль відсутня, 100 = максимальна біль); оцінка запалення суглобів (болючість при натискуванні чи русі) за допомогою індексу Річі18, тривалість ранкової скутості (виражена в хвилинах) і сила стискання рук, яка вимірюється за допомогою динамометру (середнє значення, вирахуване з 3 вимірювань на руку, мм рт. ст.). Характер побічних дій і можливий зв’язок цих дій з тим курсом лікування, який проходять хворі, а також ознаки супутніх і інтеркурентних захворювань записувались під час кожного візиту. За кількістю таблеток, які пацієнти повертали при кожному візиту, вказували, чи виконували вони приписи курсу лікування.

В кінці дослідження і дослідники, і пацієнти робили загальну оцінку ефективності препаратів, і наскільки добре вони переносяться.

Статистика

Всі пацієнти, які були розподілені між групами за випадковим порядком, могли бути включені до аналізу безпеки серед всіх пацієнтів, які розпочали курс лікування, незважаючи на те, чи завершили вони цей курс (an intention to treat analysis of safety). Оцінка ефективності здійснювалась на основі аналізу пацієнтів, які повністю пройшли курс лікування. Порівняння груп, що проходили різні курси лікування, здійснювалось за допомогою критеріїв хі-квадрат, аналізу категоріальних вихідних параметрів і двухфакторного аналізу відхилень (дисперсійний аналіз) з метою визначення кількісних значень. Зміни, що відбувалися з часом в кількісних значеннях ефективності, тестувались в кожній групі за допомогою дисперсійного аналізу і t-критерію на предмет відмінності між групами. Відмінності в загальній оцінці, відзначені лікарями і пацієнтами, та виникнення побічних дій в групах порівнювались за допомогою критерію хі-квадрат або критерію рангових сум Манна-Уітні, за необхідності. Рівень вірогідності у 5% був прийнятий як мінімальний істотний рівень. Всі дані були виражені в кількості пацієнтів або в середніх значеннях ± стандартне відхилення. Аналіз всіх даних здійснювався за допомогою пакету статистичних програм для соціальних наук.

Результати

Учасники-пацієнти

До дослідження було прийнято три тисячі сорок три пацієнта, з яких 170 приймали ацеклофенак 100 мг два рази на день з плацебо і 173 пацієнти приймали диклофенак 50 мг три рази на день. Серед 343 допущених клієнтів 16 пацієнтів (8 пацієнтів, що приймали ацеклофенак, і 8 пацієнтів, що приймали диклофенак) були виключені з даних, що аналізувались, у зв’язку з порушенням протоколу. Отже, на момент закінчення терміну дослідження група пацієнтів, що приймали ацеклофенак, нараховувала 162 особи, і група паціентів, що приймали диклофенак, - 165 осіб, дані про яких були включені до аналізу. Демографічні показники, надані в Таблиці І, порівнювались в кожній групі. Оцінка вихідних клінічних параметрів вказувала на значно вищі значення за індексом Річі і ВАШ в групі пацієнтів, що приймали ацеклофенак, у порівнянні зв значеннями групи, що приймали диклофенак. Однак, якщо брати до уваги 131 пацієнта, які приймали ацеклофенак, і 130 пацієнта, які приймали диклофенак, що завершили 6-місячний курс лікування, вихідні показники у цих пацієнтах мали значні відмінності лише за індексом Річі (Таблиця ІІ). Всі інші вихідні оцінки (лабораторні аналізи і вимірювання основних показників життєдіяльності) були аналогічними в кожній групі (дані не представлені в таблиці).

Таблиця I. 

Демографічні та вихідні характеристики пацієнтів, допущених до дослідження. Значення представлені в числах або середніх числах ± стандартне відхилення.

 

Ацеклофенак (к-сть = 162)

Диклофенак (к-сть = 165)

Співвідношення чоловіків : жінок

28 : 134

33 : 132

Вік (років)

50.5 ± 11.6

51.0 ± 10.6

Початок хвороби (місяців)

70.2 ± 62.6

72.8 ± 77.8

Біль, ВАШ (мм)

63.0 ± 18.0*

58.1 ± 19.6

Ранкова скутість (хвилин)

82.6 ± 44.4

85.6 ± 45.9

Індекс Річі

23.3 ± 11.5*

20.6 ± 10.4

Стискання рук (мм рт. ст.)

78.8 ± 42.4

80.8 ± 43.7

*p <0.05 у порівнянні з диклофенаком

Таблиця II.
Вихідні і кінцеві значення параметрів ефективності у пацієнтів, які завершили курс лікування. Значення представлені в середніх числах ± стандартне відхилення.

Параметр

Ацеклофенак

(к-сть = 131)

Диклофенак

(к-сть = 130)

 

Вихідні знач.

Через 6 міс.

Вихідні знач.

Через 6 міс.

Біль, ВАШ (мм)

62.0 ± 17.0

37.9 ± 18.9**

57.6 ± 19.5

36.8 ± 20.0**

Ранкова скутість (хвил.)

81.3 ± 42.6

48.7 ± 39.0**

84.9 ± 45.4

46.0 ± 39.1**

Індекс Річі

22.4 ± 11.5a

12.3 ± 8.0**

20.0 ± 10.3

11.8 ± 7.9**

Сила стискання рук (мм рт. ст.)

74.6 ± 41.7

91.2 ± 41.8**

80.9 ± 42.8

95.0 ± 43.8**

Умовне позначення: 
**p <0.01 у порівнянні з вихідними значеннями 
*p <0.05 у порівнянні з диклофенаком

Всього 66 пацієнтів – 31 пацієнт з групи, що приймала ацеклофенак, і 35 пацієнтів з групи, що приймала диклофенак, були виключені з аналізу визначення ефективності з наступних причин: невідповідність у зв’язку з неефективністю лікування (12 пацієнтів, що приймали ацеклофенак, і 15 пацієнтів, що приймали диклофенак); виникнення побічних дій (12 пацієнтів, що прийняли ацеклофенак, і 13 пацієнтів, що приймали диклофенак); хірургічна операція та невідповідність з суб’єктивних причин (7 пацієнтів, що приймали ацеклофенак, і 7 пацієнтів, що приймали диклофенак). Отже, в аналіз ефективності лікування були включені дані про 131 пацієнта, які приймали ацеклофенак, і 130 пацієнтів, які приймали  диклофенак, в той час як в оцінку показника, наскільки добре переноситься препарат, були включені дані про 162 пацієнта, які приймали ацеклофенак, і 165 пацієнта, які приймали диклофенак.

Ефективність препарату

Ступінь болю, що вимірюється за допомогою ВАШ, постійно зменшувалась в обох групах. Згідно статистичних даних значне покращення в порівнянні з вихідними даними спостерігалось в обох групах, які приймали ацеклофенак і диклофенак, вже через 15 днів, і ця тенденція покращення зберігалась протягом 6 місяців. Однак, вже через 1 місяць була відмічена значна різниця у ступені покращення між показниками препарату ацеклофенак і диклофенак.

 

 

Оцінка дії, спрямованої на зменшення болю, згідно вимірюванню ВАШ. Значення представлені в середніх числах. 
Всі значення істотно відрізнялись від відповідних вихідних значень (**p <0.01). (a) істотно відрізнялись від відповідних значень препарату диклофенак, отриманих через 1 місяць після початку курсу лікування ( p < 0.05)
Покращення за індексом Річі. Всі значення представлені в середніх числах. 
Всі значення істотно відрізнялись від відповідних вихідних значень (**p <0.01). (a) Істотно відрізнялись від відповідних значень препарату диклофенак у порівнянні з вихідними (p < 0.05)

Запалення суглобів, визначене за індексом Річі, мало тенденцію до зменшення в обох групах у порівнянні з вихідними даними. Статистична різниця була досягнута через 15 днів, і ця тенденція зберігалась протягом 6 місяців. Однак, серед пацієнтів, які повністю пройшли курс лікування, значення покращення за індексом Річі було значно більшим (p <0.05) в групі, що приймала ацеклофенак, ніж в групі, що приймала диклофенак, що вказує на той факт, що покращення в групі, яка приймала ацеклофенак, розпочалось раніше, ніж у групі, що приймала диклофенак.

Схоже зменшення ранкової скутості, яке прогресувало під час проходження курсу лікування, було відзначено в обох групах зі статистично значнішою різницею у порівнянні з вихідними даними у кожний термін збирання даних. Різниці між групами за цим параметром не було зафіксовано. Крім того, покращення показника сили стискання рук відзначалось через 1 місяць і протягом подальшого терміну курсу в обох групах з покращенням у 22% пацієнтів групи, що приймала ацеклофенак, і у 17% пацієнтів групи, що приймала диклофенак, по закінченні курсу лікування. Незважаючи на це, різниця між групами не була визнана статистично істотною.

 

Покращення в симптомі ранкової скутості. Показники вказані в середніх числах. 
Всі значення значно відрізняються від відповідних вихідних значень (*p <0.05; **p < 0.01)

Загальна оцінка ефективності, зроблена пацієнтами і дослідниками, не виявила будь-яких значних відмінностей між групами. Ефективність була оцінена як хороша з результатом у 109 зі 155 випадків (70,3%) згідно оцінки пацієнтів і у 119 пацієнтів зі 156 випадків (76,3%) згідно оцінки дослідників в групі, що приймала ацеклофенак, і з результатом 103 зі 157 випадків (65,6%) згідно оцінки пацієнтів і у 110 зі 158 випадків (69,6%) згідно оцінки дослідників групи, що приймала диклофенак.

Покращення в силі стискання рук. Представлені значення – середні числа.
Всі значення, отримані через 1 місяць з початку курсу лікування, значно відрізнялись від відповідних вихідних даних (**p <0.01)

Безпека і виникнення побічних дій

Під час проходження курсу лікування 42 зі 162 пацієнтів (25,9%) групи, що приймала ацеклофенак, і 44 зі 165 пацієнтів групи, що приймала диклофенак, повідомили про побічні дії. Припинення проходження курсу лікування у зв’язку з виникненням побічних дій, які вважались такими, що, щонайменше, пов’язані з досліджувальним курсом лікування. Загалом 21 пацієнт (21%) з групи, що приймала ацеклофенак, мали порушення з боку шлунково-кишкового тракту, які призвели до припинення проходження курсу лікування у 6 випадках, у порівнянні зі 28 пацієнтами (17,0%) з групи, що приймала диклофенак, які страждали від симптомів порушення шлунково-кишкового тракту, з яких 8 були виключені з дослідження. Значення загальної оцінки, наскільки добре переноситься препарат, не мали значних відмінностей між групами.

 

Обговорення

Довготривале порівняльне дослідження лікарських препаратів ацеклофенаку і диклофенаку в лікуванні РА підтвердило, що терапевтична ефективність ацеклофенаку аналогічна дії  диклофенаку, який широко використовується як НСПЗЛП17 в лікуванні ревматоїдного артриту. Під час дослідження обидва лікарські препарати значно усунули біль згідно ВАШ та індексу Річі. Той факт, що відмінність отриманих і вихідних значень значно більша в групі, що приймала ацеклофенак, ніж у групі, що приймала диклофенак, може означати, що РА у пацієнтів групи, що приймала ацеклофенак, був на гіршій стадії і що ефективність цього препарату дещо краща, оскільки відмінностей між групами через 6 місяців не було виявлено. На підтримку цієї ймовірності служить той факт, що ацеклофенак мав тенденцію мати кращий ефект, ніж диклофенак, у покращенні індексу Річі і збільшенні сили в руках. У попередньому 3-місячному дослідженні лікарських препаратів в лікуванні РА було виявлено, що ацеклофенак значно ефективніший за кетопрофен за індексом Річі і показником ранкової скутості 10.

Кількість випадків припинення проходження курсу лікування у зв’язку з побічними діями, які вважалися як такими, що, щонайменше, можуть бути пов’язані з дослідженням препарату.

 

Побічні дії*

Ацеклофенак (к-сть = 162)

Диклофенак (к-сть = 165)

З боку шлунково-кишкового тракту

Гастралгія

 

3

 

3

Епігастралгія

2

4

Шлункова печія

1

2

Діарея

1

1

Біль в животі

1

1

Мелена

1

-

Прихована кров в калі

1

-

Диспепсія

-

1

Нирки

Підвищений рівень ферментів

 

1

 

3

Шкіра

Свербіж

 

1

 

1

Еритема

1

-

Азот в нирках

-

1

Гематурія

-

1

Інші

Запаморочення

 

1

 

 

Утруднене дихання

1

-

Гематокрит

1

-

Астенія

-

1

 

 

 

Загальна кількість осіб, що вибули з дослідження

12 (7.4%)

13 (7.9%)

Умовне позначення: *У тому числі численні повідомлення

 

Основна шкода тривалого курсу лікування з НСПЗЛП – це ризик порушення шлунково-кишкового тракту. НСПЗЛП несуть більший ризик виникнення кровотечі в шлунково-кишковому тракті, ніж прості анальгетики15, хоча цей ризик залежить від дози і від того, чи були раніше кровотечі6. Ібупрофен і диклофенак були нещодавно показані як НСПЗЛП, які несуть найменший ризик виникнення кровотечі в верхній частині кишко-шлункового тракту серед препаратів, які використовуються найчастіше13, 14. Будь-який НСПЗЛП, який краще переноситься зі спричиненням менших побічних дій з боку шлунково-кишкового тракту або показники ризику виникнення побічних дій якого аналогічні цим двом препаратам, може використовуватись для довготривалого курсу лікування РА. Доклінічні дослідження продемонстрували, що ацеклофенак не тільки має переважно кращу терапевтичну дію, але й кращий ульцерогенний показник, ніж диклофенак, фенілбутазон або індометацин. Більше того, результати попередніх порівняльних клінічних досліджень з кетопрофеном показали, що ацеклофенак, що має схожий рівень ефективності терапевтичної дії, продемонстрував кращі показники безпеки і краще переноситься 7, 10. В цьому дослідженні пацієнти також добре переносили ацеклофенак, показники виникнення побічних дій з боку шлунково-кишкового тракту мали тенденцію мати нижчі значення в групі, що приймала ацеклофенак (13%), ніж в групі, що приймала диклофенак (17%). Одержані результати не тільки підтверджують результати попередніх досліджень препаратів в лікуванні РА, які демонструють, що препарат добре переноситься, 2, 7, 10, вони також підтримують попередні результати, отримані при дослідженні добровільних учасників, які показують, що відзначалась тенденція, що ацеклофенак краще переноситься, ніж диклофенак, у порівнянні значень втрати крові в зоні шлунково-кишкового тракту 19.

Роблячи висновок, одержані результати, описані в цій доповіді, підтверджують гарні показники безпеки препарату ацеклофенаку, а разом з тривалою знеболювальною дією ці результати вказують на те, що цей препарат може вважатись ефективним нестероїдним протизапальним лікарським препаратом, який добре переноситься, при приписуванні довготривалого курсу лікування ревматоїдного артриту.

новые разработки

ТУГИНА
ТУГИНА
Инфенак
Инфенак
АЗО
АЗО
ТУЛИЗИД
ТУЛИЗИД
КАЛЬЦІ-М
КАЛЬЦІ-М
DBC-24
DBC-24
ВИТОЛАКС
ВИТОЛАКС
SPERTINEX
SPERTINEX
NATMAX
NATMAX