Автори: Анна Рабер,1 Джоан Херас,1 Джоан Коста,2 Джозеф Фортеа,1 Альберт Кобос3

1Терапевтичне відділення фармацевтичної компанії Almirall Prodesfarma, Барселона, Іспанія

2Відділення клінічної фармакології, шпиталь Trias i Pujol, Барселона, Іспанія

3Відділення охорони здоров’я. Барселонський університет, Барселона, Іспанія

Кореспонденція: Анна Рабер, терапевтичне відділення фармацевтичної компанії Almirall Prodesfarma, вул. генерала Мітре, 151, 08022 Барселона, Іспанія Тел. +34 93 291 34 85 Факс +34 93 291 28 04 E-mail araber/at/almirall.es

 

Короткий зміст

Мета – порівняння кількості зареєстрованих випадків виявлення побічних реакцій трьох нестероїдних протизапальних препаратів із різною селективністю по відношенню до циклооксинегази (ЦОГ)-2. У докладі були використані матеріали із бази даних Центру співробітництва по міжнародному моніторингу лікарських препаратів Всесвітньої організації охорони здоров’я про випадки реєстрації спонтанних побічних реакцій препаратів ацеклофенак, мелоксикам та рофекоксиб протягом першого року їх розповсюдження. Коефіцієнт частоти виникнення (побічні реакції/106 встановленої добової дози) та довірчий інтервал, що складав 95%, відносно загальної кількості виникнення побічних реакцій, склав 8,7 (6,1–12,0) для ацеклофенаку, 24,8 (23,1–26,6) для мелоксикаму та 52,6 (49,9–55,4) для рофекоксибу. Під час прийому ацеклофенаку кількість випадків кровотечі шлунково-кишкового тракту, болю в животі та артеріальної гіпертензії була меншою у порівнянні із мелоксикамом. Кількість випадків кровотечі шлунково-кишкового тракту, болю в животі, печінкової токсичності, тромбоемболічних серцево-судинних ускладнень, артеріальної гіпертензії та набряків була також меншою у порівнянні із рофекоксибом. Загальна кількість випадків побічної дії препарату на шлунково-кишковий тракт була значно нижчою під час приймання ацеклофенаку, ніж мелоксикаму або рофекоксибу. Таким чином, виникають сумніви щодо гаданої переваги інгібіторів, що характеризуються селективністю по відношенню до ЦОГ-2.

 

 

            Введення

Лікування запальних процесів та позбавлення від болю є важливою частиною терапії. Протягом минулого десятиліття нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) відігравали головну роль у лікуванні. Сьогодні їх вважають одними із препаратів, які найчастіше приписуються пацієнтам. Але незважаючи на це, побічна дія цих препаратів є дуже важливою. Таке захворювання як шлунково-кишкова токсичність є надзвичайно серйозним побічним ефектом, який зустрічається найчастіше, та кожного року спричиняє значну кількість випадків госпіталізації та смертей у всьому світі (Simon 1995Peloso 1996Singh et al 1998Wolfe et al 1999Tramer et al 2000).

НПЗП мають негайну дію завдяки пригніченню синтезу простагландину за допомогою циклооксигенази (ЦОГ). ЦОГ представлена в організмі людини у вигляді двох ізоферментів: ЦОГ-1 виконує цитозахисну функцію у слизовій шлунку (Vane and Botting 1998), ЦОГ-2 виявляється в деяких тканинах під час запальних процесів. На основі цих даних було зроблене припущення, що протизапальна дія НПЗП основана на пригніченні ЦОГ-2, у той час як побічні реакції, що впливають на шлунковий тракт, виникають в результаті пригнічення ЦОГ-2 (Vane 1971Seibert et al 1995Vane and Botting 1998).

Так виникла необхідність у створенні протизапального препарату, який би не мав негативного впливу на слизову оболонку шлунку. В результаті були розроблені ЦОГ-2 селективні НПЗП, такі як целекоксибта рофекоксиб. Демонстрація гаданих переваг препаратів була проведена на основі широкомасштабних досліджень безпеки таких як CLASS (Celecoxib Long Term Arthritis Study, довготривале дослідження препарату целекоксиб при лікуванні артриту) та VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research, дослідження впливу препарату віокс на шлунково-кишковий тракт) (Bombardier et al 2000Silverstein et al 2000). Здавалося, результати даних досліджень підтверджували, що ризик впливу побічних дій на шлунково-кишковий тракт при застосуванні ЦОГ-2 селективних НПЗП був нижчий, ніж при застосуванні класичних НПЗП. Однак, в деяких дослідженнях, які були опубліковані відразу після згаданих вище досліджень, отримані результати бралися під сумнів (Mukherjee et al 2001Hrachavec and Mora 2001Wright et al 2001Pedros et al 2002Laporte et al 2004).

Побічних реакцій, що були виявлені під час клінічних досліджень, недостатньо для повної характеристики показників безпеки препарату. Дані, отримані протягом першого року після представлення нового препарату до продажу, дозволяють краще вивчити справжні характеристики показників безпеки цього препарату (Caulin 2002;UK MCA 2004). Метою даного дослідження було порівняння кількості зареєстрованих випадків виявлення побічних реакцій протягом першого року після представлення трьох НПЗП із різною ЦОГ-2 селективністю. Цими препаратами є ацеклофенак, мелоксикам та рофекоксиб.

                        Використані методики

Було виконано аналіз усіх спонтанно поступаючих повідомлень відносно виникнення побічних реакцій трьох НПЗП (ацеклофенаку, мелоксикаму та рофекоксибу), які були зареєстровані системою фармаконагляду Сполученого Королівства протягом першого року після надходження препаратів у продаж. Сполучене Королівство було обране для даного дослідження через те, що на момент проведення дослідження усі три препарати вже продавалися тут більше одного року, а також через гарну репутацію системи фармаконагляду цієї країни. Препарат рофекоксиб було обрано в якості ЦОГ-2 селективного НПЗП через те, що він був першим представлений до продажу, а також найбільш відомим. Пізніше було прийнято рішення про введення вибіркового ЦОГ-2 НПЗП у вигляді контрольного препарату. Препарат мелоксикам було обрано для дослідження тому, що дата його появи у продажу ненабагато відрізнялася від дати появи ацеклофенаку. Відповідно до даних Міжнародної маркетингової служби (IMS), датами надходження препаратів ацеклофенак, мелоксикам та рофекоксиб були березень 1996 р., вересень 1996 р. та травень 1999 р. відповідно.

Дані щодо реєстрації побічних реакцій препаратів були отримані із бази даних Всесвітньої організації охорони здоров’я за сприяння Центру співробітництва по міжнародному моніторингу лікарських препаратів (м. Уппсала, Швеція). Ці дані містять у собі всі сповіщення, які були передані терапевтами безпосередньо до Агенції по медичному контролю за допомогою системи жовтих карток, і не включають в себе сповіщення, що надходили від фармацевтичних компаній.

Побічним реакціям, про які було повідомлено, було присвоєно відповідні коди з використанням відповідних термінів, що містяться у словнику термінології побічних реакцій (версія 2004:4) Всесвітньої організації охорони здоров’я. Аналіз, що проводився, був обмежений загальною кількістю випадків виникнення побічної реакції та сімома групами умов, які найчастіше пов’язані із НПЗП. До цих умов відносяться кровотеча шлунково-кишкового тракту, біль у животі, печінкова токсичність, нефротоксичність, набряки, артеріальна гіпертензія та тромбоемболічні серцево-судинні ускладнення.

Кількість випадків виникнення побічних реакцій була обчислена шляхом порівняння кількості сповіщень, які надійшли, та експозиції протягом відповідного періоду часу. Для кожного з трьох обраних препаратів коефіцієнт частоти захворювань семи типів зазначеної побічної реакції визначався шляхом поділу кількості виникнення побічних реакцій, про які було сповіщено, на кількість встановлених добових доз (ВДД), які приймалися протягом відповідного періоду часу (1997 для ацеклофенаку та мелоксикаму та 2000 для рофекоксибу). Отримане число множиться на 106 (для того, щоб коефіцієнти були виражені у вигляді кількості побічних реакцій на мільйон ВДД). Кількість ВДД, що були прийняті перорально, для кожного препарату (прийнятий ступінь експозиції) була оцінена в умовних одиницях на основі даних про продаж, отриманих із бази даних Інституту медичної статистики, та ВДД для кожної складової. ВДД, встановлена у вигляді мінімальної добової дози, призначена для лікування, становила 200 мг/добу для ацеклофенаку, 15 мг/добу для мелоксикаму та 25 мг/добу для рофекоксибу (WHO 2004). Незважаючи на це, було прийняте рішення про встановлення довільної дози для препаратів. Так, добова доза для мелоксикаму була встановлена у розмірі 7,5 мг/добу (замість 15 мг/добу), для рофекоксибу 12,5 мг/день (замість 25 мг/добу), оскільки саме такі дози використовуються у повсякденній медичній практиці. Це рішення спричинило необхідність збільшення знаменника, що використовувався для визначення коефіцієнту частоти захворювань, вдвічі, що в свою чергу призвело до зменшення коефіцієнту в половину. Із цього слідує, що це рішення використовує консервативну оцінку коефіцієнта частоти захворювання при прийомі препаратів мелоксикам та рофекоксиб.

Довірчий інтервал 95% для коефіцієнта частоти захворювань було отримано в результаті використання такого ж методу на основі пуассонового розподілу, що використовувався у програмному забезпеченні ЦРУ (BMJ Publishing, London, UK) (Altman et al 2000). Для порівняння коефіцієнтів частоти захворювань, що виникали в результаті вживання двох препаратів, відношення захворюваності (IRR) було обчислено як IRR = IRA/IRC, де IRA – це точкова оцінка коефіцієнту частоти захворювань при лікуванні ацеклофенаком, а IRC – точкова оцінка коефіцієнту частоти захворювань при лікуванні порівнювальним препаратом (в даному випадку – мелоксикамом або рофекоксибом). Довірчий інтервал 95% для відношення захворюваності було отримано в результаті використання точного методу на основі пуассонового розподілу 21, що використовувався у програмному забезпеченні САС (SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA).

Через можливість відхилення результатів від довготривалих тенденцій, що впливають на спонтанне сповіщення про виявлення побічних реакцій за зазначений період (з 1997 для ацеклофенаку та мелоксикаму до 200 для рофекоксибу), ми зверталися до рівня щорічного світового докладу протягом цього періоду. Оскільки кількість сповіщень про виявлення побічних реакцій зростала у період з 1996 по 2000, була зроблена поправка, щоб зменшити можливе відхилення. Для цього був повторно обчислений коефіцієнт частоти захворювань при прийомі рофекоксибу (а також відношення захворюваності при прийомі ацеклофенаку у порівнянні з рофекоксибом) із корегуванням коефіцієнтів, щоб таким чином компенсувати відносне завищення показників звітності у 2000 р. із урахуванням показників у 1997 р. Повторне обчислення мало наступний вигляд: скореговане IR = IR x 0,82. Поплавковий коефіцієнт, який дорівнює 0,82 було отримано шляхом ділення загальної кількості сповіщень про виявлення побічних реакцій у 1997 р. (174 543) на відповідну кількість у 2000 р. (213 206).

                        Результати

У базі даних ВООЗ міститься наступна інформація про кількість сповіщень про виявлення побічних реакцій: у 1997 р. було зареєстровано 36 сповіщень стосовно ацеклофенаку та мелоксикаму, у 2000 р. – 1743 сповіщення відносно рофекоксибу.

Коефіцієнти частоти виникнення (при довірчому інтервалі 95%) усіх випадків виникнення побічних реакцій склав 8,7 (6,1–12,0) для ацеклофенаку, 24,8 (23,1–26,6) для мелоксикаму та 52,6 (49,9–55,4) для рофекоксибу. Загалом коефіцієнти частоти виникнення таких захворювань як ускладнення стану шлунково-кишкового тракту та гіпертонія під час прийому ацеклофенаку були нижчими за відповідні коефіцієнти під час прийому мелоксикаму або рофекоксибу; в той же час коефіцієнти частоти виникнення таких захворювань як печінкова та ниркова токсичність, тромбоемболічних ускладнень та набряків під час прийому мелоксикаму були нижчими, ніж під час прийому ацеклофенаку. У всіх випадках, окрім ниркової токсичності, найвищий рівень виникнення захворювань спостерігався під час лікування рофекоксибом, навіть після внесення поправляння на позитивні довготривалі тенденції у загальній кількості сповіщень про виявлення побічних реакцій.

 Коефіцієнти захворюваності (довірчий інтервал 95%), визначені на основі спонтанних сповіщень про прояви побічних реакцій препаратів ацеклофенак, мелоксикам та рофекоксиб протягом першого року їх розповсюдження у Сполученому Королівстві.

Відношення частоти виникнення захворювань (при довірчому інтервалі 95%) в результаті виявлення побічних реакцій при лікуванні ацеклофенаком у порівнянні із мелоксикамом та при лікуванні ацеклофенаком у порівнянні із рофекоксибом.

Обговорення основані на спонтанних сповіщеннях про випадки виявлення побічних реакцій, зареєстрованих системою фармаконагляду у Сполученому Королівстві. Це дозволяє дати справедливу порівняльну оцінку пост-маркетингових даних про безпеку препаратів, оскільки для всіх трьох препаратів була застосована одна й та сама система сповіщення. Країною дослідження було обрано Сполучене Королівство, оскільки три зазначених препарати вже були представлені на ринку цієї країни, час їх надходження до продажу відносно співпадає, а також тому, що система здійснення фармаконагляду за допомогою жовтих карток добре зарекомендувала себе саме в цій країні.

Хоча здійснення фармаконагляду є надзвичайно важливим процесом у встановленні безпеки препарату та виявленні його побічної дії, аналіз даних фармаконагляду має значні обмеження. По-перше, дані не завжди є однорідними, принаймні в плані джерела (яке не завжди є доступним). По-друге, приховування випадків є дуже поширеним явищем. І, на кінець, складність у встановленні причинно-наслідкового зв’язку між виникненням побічної реакції та прийомом препарату є найсерйознішим обмеженням. Важливо пам’ятати про те, що у випадку надходження спонтанних сповіщень більша частина даних, необхідних для оцінки причини та наслідків, в тому числі послідовність прийому та можливий вплив супутніх лікарських засобів та хвороб, не завжди є доступною. З цих причин ВООЗ зазначає, що дослідження, наприклад, такі як це, не завжди відображають їхню думку. У будь-якому випадку такі обмеження властиві й самій системі фармаконагляду і їх не можна подолати під час аналізу даних, отриманих від таких систем.

Коли дані фармаконагляду використовуються, наприклад, як у цьому дослідженні, для порівняння показників безпеки різних препаратів, важливо пам’ятати про те, що частота надходження сповіщень залежить від часу, яких пройшов після надходження препарату у продаж; як правило, частота надходження таких сповіщень досягає максимуму в кінці другого року присутності препарату у продажу, після чого починає поступово зменшуватися. Щоб уникнути упередженого порівняння під впливом динаміки змін, було досліджено перший рік після надходження у продаж кожного лікарського засобу. Для вивчення побічних реакцій, які були зареєстровані під час прийому рофекоксибу протягом 2000 р., також важливо робити поправку на можливі довготривалі тенденції, як були прийняті до уваги в даному дослідженні.

Кількість сповіщень стосовно певного продукту може піддаватися впливу реклами та залежати від очікувань та рівня обізнаності терапевтів та інших медичних працівників (Malhotra et al 2004). На жаль, не існує простого та надійного способу оцінювання цих факторів з метою подальшого їх прийняття до уваги під час проведення досліджень.

Це дослідження вказує на те, що кількість спонтанних сповіщень про виявлення побічних реакцій на препарат ацеклофенак загалом менша у порівнянні із препаратом рофекоксиб. Отриманий результат є дещо неочікуваним, оскільки рофекоксиб є ЦОГ-2 селективним інгібітором, а отже, повинен бути більш безпечним для шлунково-кишкового тракту. Незважаючи на те, що допускається можливість існування тенденції відносно того, що рофекоксиб буде назначатися пацієнтам, які мають більшу схильність до ризику виникнення шлунково-кишкових захворювань, отримані результати не підтверджують гіпотетичну перевагу рофекоксибу на рівні впливу на шлунково-кишковий тракт, а навпаки, допускають можливість того, що рофекоксиб має гірші показники безпеки, ніж ацеклофенак.

Результати цього дослідження вказують на те, що ацеклофенак може мати значно нижчий ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі, болю у животі та набряків, ніж мелоксикам або рофекоксиб.

Через характер та джерело використаних даних немає гарантії того, що результати відображують реальну частоту виявлення побічних реакцій і, як наслідок, визначити точно, чи дійсно ацеклофенак спричиняє виникнення шлунково-кишкової кровотечі або болю у животі рідше, ніж мелоксикам чи рофекоксиб, неможливо. Так, наприклад, перспективна оцінка, отримана на основі попередніх результатів, стосовно того, що рофекоксиб має кращі показники безпеки, могла бути помилковою, якби вони здебільшого проявлялися у пацієнтів групи ризику (Wolfe, Flowers, et al 2002MacDonald et al 2003) або якби у зв’язку із цим рідше використовувалися інгібітори протонового насосу. Таким чином, у дослідженні, проведеному у Сполученому Королівстві, в якому порівнювалися дві групи пацієнтів із 1127 та 1376 чоловік, які приймали рофекоксиб та мелоксикам відповідно, продроми шлунково-кишкових хвороб частіше зустрічалися у групі, яка проходила лікування рофекоксибом, але частота виникнення різних ускладнень, пов’язаних із шлунково-кишковим трактом, мала незначні відмінності після того, як була зроблена поправка на цей фактор ризику (Layton et al 2003). Проте у нещодавньому дослідженні, яке було проведене у 18 лікарнях Іспанії та Італії, в якому було проаналізовано 2813 випадків виникнення побічних реакцій та 7193 випадки прийому контрольного препарату, профіль ризику та використання шлункового протектору не мали значних відмінностей у пацієнтів, які приймали рофекоксиб, та пацієнтів, які приймали ацеклофенак (Laporte et al 2004). Таким чином, зміщення вибору не завжди має місце, хоча кількість пацієнтів, що піддавалися лікуванню новішим НПЗП була незначною. Інші дослідження показали наявність можливої похибки стосовно виникнення шлунково-кишкових ускладнень або застосування шлунково захисних препаратів (Wolfe, Flowers, et al 2002Moride et al 2005), складність захворювання та ризик виникнення серцево-судинних ускладнень.

У дослідженні, в якому було проаналізовано 106 564 пацієнта, які розпочали лікування НПЗП, інгібітори протонового насосу частіше давалися із інгібіторами ЦОГ-2, ніж із традиційними НПЗП (Ofman et al 2004). Однак у подібному дослідженні, яке базувалося на даних, отриманих від 69 848 пацієнтів, застосування інгібіторів протонного насосу траплялося рідше у пацієнтів, які проходили лікування інгібіторами ЦОГ-2, ніж у пацієнтів, які проходили лікування традиційними НПЗП. На жаль, не можна визначити, чи мав згаданий феномен вплив на це дослідження, а якщо мав, то яким саме чином. Зрештою, у згаданому раніше дослідженні випадків прояву побічних реакцій та застосування контрольних препаратів рівень ризику виникнення шлунково-кишкової кровотечі характеризувався наступним чином: 1,4 на мільйон випадків для препарату ацеклофенак, 5,7 для препарату мелоксикам та 7,2 для препарату рофекоксиб (Laporte et al 2002). Така характеристика показників безпеки препаратів можна порівняти із показниками безпеки, що спостерігалися у даному дослідженні.

По завершенню хотілось би привернути увагу до корисності існування системи негайного сповіщення про існування небезпечних засобів. Нещодавно ми мали змогу спостерігати за неочікуваним вилученням із продажу такого препарату як Віокс® (Рофікоксиб), основою для чого послужило виникнення непередбачуваного ризику для серцево-судинної системи. Цей факт став причиною переоцінки ризиків та переваг лікарських засобів цього класу головними контролюючими органами (Okie 2005).

За допомогою використання такого типу аналізу вихідних даних фармаконагляду можна було б зробити вклад у створення завчасних характеристик даних про безпеку таких препаратів.

                        Висновки

За допомогою спонтанних сповіщень про виникнення побічних реакцій протягом першого року після надходження у продаж таких препаратів як ацеклофенак, мелоксикам та рофекоксиб у Сполученому Королівстві було виявлено частоту виникнення загальних побічних реакцій, шлунково-кишкової кровотечі, болю в животі та набряків, яка виявилася значно нижчою для препарату ацеклофенак, ніж для препаратів мелоксикам або рофекоксиб. Хоча походження даних не гарантує того, що ці результати відображають дійсно нижчу частоту виникнення зазначених реакцій під час прийому ацеклофенаку, значущість відмінностей, які спостерігалися в ході дослідження, ясно вказує на те, що гіпотетичну перевагу ЦОГ-2 селективних інгібіторів не можна переводити у клінічну або загальну безпеку препаратів, приймаючи до уваги шлунково-кишкову кровотечу.

                        Подяка

Це дослідження здійснене за підтримки фармацевтичної компанії Almirall Prodesfarma. Статистичний аналіз та підготовка оригінального документу була здійснена за сприяння компанії RDES, SL. Особлива подяка доктору Сальвадору Бергонону (RDES, SL) за його коментарі, завдяки яким дослідження було значно вдосконалене.

новые разработки

ТУГИНА
ТУГИНА
Инфенак
Инфенак
АЗО
АЗО
ТУЛИЗИД
ТУЛИЗИД
КАЛЬЦІ-М
КАЛЬЦІ-М
DBC-24
DBC-24
ВИТОЛАКС
ВИТОЛАКС
SPERTINEX
SPERTINEX
NATMAX
NATMAX